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Sindrome di Tourette, deutetrabenazina delude in fase III
Brutta notizia per le persone affette da sindrome di Tourette. L’israeliana ha reso noto che negli studi registrativi ARTISTS 1 e 2, la deutetrabenazina non ha soddisfatto gli endpoint primari di riduzione dei tic motori e verbali nei bambini con sindrome di Tourette da moderata a grave. Non sono stati divulgati dati specifici, anche se Teva ha sottolineato che i ricercatori non hanno visto alcun segnale di sicurezza incoerente con quanto già noto sul farmaco.
La sindrome di Tourette è un disturbo dello sviluppo neurologico con insorgenza prima dei 18 anni, caratterizzato da tic motori e fonici che persistono per più di un anno. I sintomi della Sindrome di Tourette si manifestano tipicamente nella prima infanzia, con un picco di gravità intorno ai 10 anni. La maggior parte degli individui con la Sindrome di Tourette sperimentano un miglioramento dei sintomi nella tarda adolescenza e nell'età adulta.
La deutetrabenazina è la forma deuterata della tetrabenazina, cioè i cui atomi di idrogeno sono sostituiti dal deuterio. Il deuterio è un isotopo stabile dell'idrogeno il cui nucleo è composto da un protone e un neutrone.
Il farmaco aveva ottenuto la sua prima approvazione negli Stati Uniti nell'aprile del 2017 come trattamento per i movimenti involontari associati al morbo di Huntington. Una seconda approvazione è arrivata alcuni mesi dopo, rendendo il farmaco disponibile per un'altra condizione di movimento involontario nota come discinesia tardiva.
Come molte malattie del sistema nervoso centrale, la Tourette si è dimostrata un obiettivo difficile per le aziende farmaceutiche. Ingrezza, un farmaco Neurocrine Biosciences approvato per i pazienti affetti da discinesia tardiva, ha fallito un paio di studi di Fase 2 dal nella sindrome di Tourette. Un patch di un farmaco di Zynerba Pharmaceuticals non è riuscito nemmeno a raggiungere i pazienti con Tourette, avendo fallito in uno studio di fase I e quindi in volontari sani che ne testava la sicurezza e il dosaggio.
Eppure, con poche opzioni terapeutiche per i milioni di bambini che si pensa abbiano la Tourette, la malattia continua a vedere investimenti da parte dell'industria. La danese Lundbeck che si è concentrato sulla terapeutica del SNC, l'anno scorso ha sborsato 250 milioni di dollari per acquisire Abide Therapeutics e il suo candidato principale, un inibitore enzimatico che viene testato per il dolore sia di Tourette che neuropatico.
Per Teva e il suo partner, Nuvelution, gli studi ARTISTS 1 e 2 volevano dimostrare la scommessa che Austedo poteva essere un'utile aggiunta al trattamento della Tourette. Le letture negative, tuttavia, rendono più difficile giustificare ulteriori studi.
Informazioni sullo studio ARTISTI 1
Lo studio ARTISTS 1 è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 2/3, per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia della deutetrabenazina in 119 pazienti pediatrici (6-16 anni) con Sindrome di Tourette da moderata a grave. I pazienti hanno ricevuto la deutetrabenazina o il placebo utilizzando una randomizzazione 1:1 per 12 settimane di dosaggio. L'endpoint primario è stato il cambiamento del punteggio totale del Tic della scala di gravità del Tic globale di Yale (YGTSS-TTS) dalla linea di base alla 12a settimana tra il placebo e i gruppi di trattamento attivo.
Informazioni sullo studio ARTISTI 2
Lo studio ARTISTS 2 è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 3, per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia della deutetrabenazina in 158 pazienti pediatrici (6-16 anni) con Sindrome di Tourette da moderata a grave. I pazienti hanno ricevuto deutetrabenazina (a bassa o alta dose) o placebo con una randomizzazione 1:1:1 per otto settimane di dosaggio. L'endpoint primario è stato il cambiamento del punteggio totale del Tic della scala di gravità del Tic globale di Yale (YGTSS-TTS) dalla linea di base all'ottava settimana tra il placebo e i gruppi di trattamento attivo.
Ruolo del deuterio
Il deuterio è una forma non tossica di idrogeno. Sulla base della sua massa maggiore rispetto all'idrogeno, il deuterio forma un legame più forte con il carbonio che così richiede più energia per la scissione, attenuando in tal modo il catabolismo della molecola.
La deutetrabenazina è un inibitore dei trasportatori vescicolari delle monoamine di tipo 2 strutturalmente correlata alla tetrabenazina, ma gli atomi di deuterio in posizioni-chiave nella molecola ne prolungano l’emivita plasmatica e riducono la variabilità del metabolismo, senza alterare l’obiettivo farmacologico.
L’emivita prolungata e il profilo farmacocinetico unico di deutetrabenazina dovuto alla sostituzione del deuterio possono consentire dosi giornaliere meno frequenti e più basse, permettendo così un'esposizione sistemica simile a quelli della tetrabenazina ma con picchi di concentrazione inferiori, un dosaggio semplificato e un conseguente miglioramento del profilo rischio-beneficio.
La sindrome di Tourette è un disturbo dello sviluppo neurologico con insorgenza prima dei 18 anni, caratterizzato da tic motori e fonici che persistono per più di un anno. I sintomi della Sindrome di Tourette si manifestano tipicamente nella prima infanzia, con un picco di gravità intorno ai 10 anni. La maggior parte degli individui con la Sindrome di Tourette sperimentano un miglioramento dei sintomi nella tarda adolescenza e nell'età adulta.
La deutetrabenazina è la forma deuterata della tetrabenazina, cioè i cui atomi di idrogeno sono sostituiti dal deuterio. Il deuterio è un isotopo stabile dell'idrogeno il cui nucleo è composto da un protone e un neutrone.
Il farmaco aveva ottenuto la sua prima approvazione negli Stati Uniti nell'aprile del 2017 come trattamento per i movimenti involontari associati al morbo di Huntington. Una seconda approvazione è arrivata alcuni mesi dopo, rendendo il farmaco disponibile per un'altra condizione di movimento involontario nota come discinesia tardiva.
Come molte malattie del sistema nervoso centrale, la Tourette si è dimostrata un obiettivo difficile per le aziende farmaceutiche. Ingrezza, un farmaco Neurocrine Biosciences approvato per i pazienti affetti da discinesia tardiva, ha fallito un paio di studi di Fase 2 dal nella sindrome di Tourette. Un patch di un farmaco di Zynerba Pharmaceuticals non è riuscito nemmeno a raggiungere i pazienti con Tourette, avendo fallito in uno studio di fase I e quindi in volontari sani che ne testava la sicurezza e il dosaggio.
Eppure, con poche opzioni terapeutiche per i milioni di bambini che si pensa abbiano la Tourette, la malattia continua a vedere investimenti da parte dell'industria. La danese Lundbeck che si è concentrato sulla terapeutica del SNC, l'anno scorso ha sborsato 250 milioni di dollari per acquisire Abide Therapeutics e il suo candidato principale, un inibitore enzimatico che viene testato per il dolore sia di Tourette che neuropatico.
Per Teva e il suo partner, Nuvelution, gli studi ARTISTS 1 e 2 volevano dimostrare la scommessa che Austedo poteva essere un'utile aggiunta al trattamento della Tourette. Le letture negative, tuttavia, rendono più difficile giustificare ulteriori studi.
Informazioni sullo studio ARTISTI 1
Lo studio ARTISTS 1 è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 2/3, per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia della deutetrabenazina in 119 pazienti pediatrici (6-16 anni) con Sindrome di Tourette da moderata a grave. I pazienti hanno ricevuto la deutetrabenazina o il placebo utilizzando una randomizzazione 1:1 per 12 settimane di dosaggio. L'endpoint primario è stato il cambiamento del punteggio totale del Tic della scala di gravità del Tic globale di Yale (YGTSS-TTS) dalla linea di base alla 12a settimana tra il placebo e i gruppi di trattamento attivo.
Informazioni sullo studio ARTISTI 2
Lo studio ARTISTS 2 è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 3, per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia della deutetrabenazina in 158 pazienti pediatrici (6-16 anni) con Sindrome di Tourette da moderata a grave. I pazienti hanno ricevuto deutetrabenazina (a bassa o alta dose) o placebo con una randomizzazione 1:1:1 per otto settimane di dosaggio. L'endpoint primario è stato il cambiamento del punteggio totale del Tic della scala di gravità del Tic globale di Yale (YGTSS-TTS) dalla linea di base all'ottava settimana tra il placebo e i gruppi di trattamento attivo.
Ruolo del deuterio
Il deuterio è una forma non tossica di idrogeno. Sulla base della sua massa maggiore rispetto all'idrogeno, il deuterio forma un legame più forte con il carbonio che così richiede più energia per la scissione, attenuando in tal modo il catabolismo della molecola.
La deutetrabenazina è un inibitore dei trasportatori vescicolari delle monoamine di tipo 2 strutturalmente correlata alla tetrabenazina, ma gli atomi di deuterio in posizioni-chiave nella molecola ne prolungano l’emivita plasmatica e riducono la variabilità del metabolismo, senza alterare l’obiettivo farmacologico.
L’emivita prolungata e il profilo farmacocinetico unico di deutetrabenazina dovuto alla sostituzione del deuterio possono consentire dosi giornaliere meno frequenti e più basse, permettendo così un'esposizione sistemica simile a quelli della tetrabenazina ma con picchi di concentrazione inferiori, un dosaggio semplificato e un conseguente miglioramento del profilo rischio-beneficio.