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Porfiria epatica acuta, il farmaco antisenso di Alnylam centra la fase III
Alnylam Pharmaceuticals ha reso noto che uno studio di fase III che ha valutava il farmaco sperimentale givosiran per il trattamento della porfiria epatica acuta ha raggiunto il suo endpoint primario di efficacia e la maggior parte degli obiettivi secondari. Il farmaco agisce con il meccanismo della RNA interference.
L'azienda ha indicato che, sulla base dei risultati dello studio, denominato ENVISION, a metà del 2019 prevede di completare la presentazione di una domanda di commercializzazione alla Fda e di presentare una domanda in Europa. I dati completi dello studio saranno presentati al prossimo congresso dell’EASL che si terrà a Vienna a metà di aprile.
I dati dello studio hanno dimostrato che givosiran ha raggiunto l'endpoint primario di riduzione del tasso annualizzato di attacchi di porfiria composita rispetto al placebo e ha ottenuto risultati significativi per cinque dei nove endpoint secondari. "Sulla base di questi risultati, riteniamo che givosiran abbia il potenziale, se approvato, per essere un farmaco trasformativo per i pazienti con AHP", ha commentato Akshay Vaishnaw, presidente della R&D di Alnylam.
ENVISION è un studio globale di Fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, che in più di 20 Paesi ha valutato l'efficacia e la sicurezza di givosiran su circa 75 pazienti con una diagnosi documentata di porfiria epatica acuta. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere 2,5 mg/kg di givosiran o placebo, somministrati mensilmente per via sottocutanea, per un periodo di trattamento di 6 mesi. L'endpoint primario è il tasso annuo di attacchi di porfiria che richiedono l'ospedalizzazione, la visita urgente o la somministrazione di emina a domicilio.
L'anno scorso, Alnylam aveva annunciato i risultati intermedi positivi dello studio ENVISION, con dati che dimostrano che givosiran aveva ridotto significativamente i livelli di acido amminolevulinico urinario. All'epoca, l'azienda aveva indicato che intendeva presentare la domanda di commercializzazione entro la fine del 2018 per ottenere l'approvazione accelerata della Fda, anche se poi il produttore di farmaci ha fatto marcia indietro e ha dichiarato che avrebbe invece presentato domanda di approvazione sulla base dei risultati completi dello studio ENVISION.
Cosa sono le porfirie
Le porfirie sono una famiglia di rari disordini metabolici, perlopiù con ereditarietà autosomica dominante, prevalentemente causati da una mutazione genetica in uno degli otto enzimi responsabili per la biosintesi dell'eme. Le porfirie acute epatiche costituiscono un sottoinsieme in cui il deficit enzimatico si verifica all'interno del fegato, e che comprende la porfiria acuta intermittente (AIP), la coproporfiria ereditaria (HCP) e la porfiria variegata (VP).
Attualmente, non ci sono trattamenti approvati per la prevenzione degli attacchi acuti: l'unico è l'emina per iniezione (Panhematin o Normosang), una preparazione di eme derivata dal sangue umano. L'emina richiede la somministrazione attraverso una grande vena o una linea endovenosa centrale ed è associata ad una serie di complicazioni, comprese tromboflebite e anomalie della coagulazione.
Givosiran
Sviluppato da Alnylam Pharmaceuticals, il farmaco agisce con un meccanismo d’azione denominato RNA interference (RNAi). Givosiran è in grado di ridurre in maniera rapida, duratura e dose dipendente i livelli epatici di ALA-sintetasi 1(ALAS1), proteina responsabile della formazione dell’acido aminolevulinico, coinvolto nella sintesi dell’eme.
In questo modo si ottiene una corrispondente diminuzione sia di (ALA), il principale metabolita intermedio responsabile delle manifestazioni della malattia, sia del porfobilinogeno (PBG), altro intermedio neurotossico del metabolismo dell’emoglobina e precursore della porfirina. In tal modo givosiran previene o diminuisce significativamente gli attacchi gravi e potenzialmente letali caratteristici della patologia, controlla i sintomi e riduce il carico di malattia.
Givosiran down-regola la ALAS1, il regolatore chiave della via di sintesi dell'eme epatico, che riduce i metaboliti tossici senza l'uso di emina. Ha anche un effetto duraturo di almeno un mese, che ci fornisce un mezzo efficace per prevenire attacchi acuti in pazienti affetti da porfiria gravemente colpiti che hanno opzioni terapeutiche limitate.
L'azienda ha indicato che, sulla base dei risultati dello studio, denominato ENVISION, a metà del 2019 prevede di completare la presentazione di una domanda di commercializzazione alla Fda e di presentare una domanda in Europa. I dati completi dello studio saranno presentati al prossimo congresso dell’EASL che si terrà a Vienna a metà di aprile.
I dati dello studio hanno dimostrato che givosiran ha raggiunto l'endpoint primario di riduzione del tasso annualizzato di attacchi di porfiria composita rispetto al placebo e ha ottenuto risultati significativi per cinque dei nove endpoint secondari. "Sulla base di questi risultati, riteniamo che givosiran abbia il potenziale, se approvato, per essere un farmaco trasformativo per i pazienti con AHP", ha commentato Akshay Vaishnaw, presidente della R&D di Alnylam.
ENVISION è un studio globale di Fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, che in più di 20 Paesi ha valutato l'efficacia e la sicurezza di givosiran su circa 75 pazienti con una diagnosi documentata di porfiria epatica acuta. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere 2,5 mg/kg di givosiran o placebo, somministrati mensilmente per via sottocutanea, per un periodo di trattamento di 6 mesi. L'endpoint primario è il tasso annuo di attacchi di porfiria che richiedono l'ospedalizzazione, la visita urgente o la somministrazione di emina a domicilio.
L'anno scorso, Alnylam aveva annunciato i risultati intermedi positivi dello studio ENVISION, con dati che dimostrano che givosiran aveva ridotto significativamente i livelli di acido amminolevulinico urinario. All'epoca, l'azienda aveva indicato che intendeva presentare la domanda di commercializzazione entro la fine del 2018 per ottenere l'approvazione accelerata della Fda, anche se poi il produttore di farmaci ha fatto marcia indietro e ha dichiarato che avrebbe invece presentato domanda di approvazione sulla base dei risultati completi dello studio ENVISION.
Cosa sono le porfirie
Le porfirie sono una famiglia di rari disordini metabolici, perlopiù con ereditarietà autosomica dominante, prevalentemente causati da una mutazione genetica in uno degli otto enzimi responsabili per la biosintesi dell'eme. Le porfirie acute epatiche costituiscono un sottoinsieme in cui il deficit enzimatico si verifica all'interno del fegato, e che comprende la porfiria acuta intermittente (AIP), la coproporfiria ereditaria (HCP) e la porfiria variegata (VP).
Attualmente, non ci sono trattamenti approvati per la prevenzione degli attacchi acuti: l'unico è l'emina per iniezione (Panhematin o Normosang), una preparazione di eme derivata dal sangue umano. L'emina richiede la somministrazione attraverso una grande vena o una linea endovenosa centrale ed è associata ad una serie di complicazioni, comprese tromboflebite e anomalie della coagulazione.
Givosiran
Sviluppato da Alnylam Pharmaceuticals, il farmaco agisce con un meccanismo d’azione denominato RNA interference (RNAi). Givosiran è in grado di ridurre in maniera rapida, duratura e dose dipendente i livelli epatici di ALA-sintetasi 1(ALAS1), proteina responsabile della formazione dell’acido aminolevulinico, coinvolto nella sintesi dell’eme.
In questo modo si ottiene una corrispondente diminuzione sia di (ALA), il principale metabolita intermedio responsabile delle manifestazioni della malattia, sia del porfobilinogeno (PBG), altro intermedio neurotossico del metabolismo dell’emoglobina e precursore della porfirina. In tal modo givosiran previene o diminuisce significativamente gli attacchi gravi e potenzialmente letali caratteristici della patologia, controlla i sintomi e riduce il carico di malattia.
Givosiran down-regola la ALAS1, il regolatore chiave della via di sintesi dell'eme epatico, che riduce i metaboliti tossici senza l'uso di emina. Ha anche un effetto duraturo di almeno un mese, che ci fornisce un mezzo efficace per prevenire attacchi acuti in pazienti affetti da porfiria gravemente colpiti che hanno opzioni terapeutiche limitate.